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    抗菌藥物后續治療和縮短療程是否需要生物標志物?

    2018/9/24 作者:郭志強   來源: 重癥醫學 我要評論0


    秦皇島市北戴河醫院 郭志強 翻譯

    綜述目的

    在醫院獲得性肺炎和/或呼吸機相關性肺炎(HAP/VAP)患者發病后的不同時間點和后續治療期間連續測量的臨床和實驗室指標是診斷、后續治療和治愈評估,以及評價預后的實用工具。

    最新進展

    2017年歐洲呼吸協會/歐洲危重病醫學會/歐洲臨床微生物與感染性疾病學會/拉丁美洲胸科協會指南(EEEAG)和2016年美國感染病學會/美國胸科學會指南(IAG)就HAP/VAP管理都推薦診斷只采用臨床標準,不用生物標志物。有一些研究就血清標志物濃度和動態變化用于預測HAP/VAP預后的價值進行了評價,包括有C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)。雖然EEEAG對于HAP/VAP抗菌藥物治療的患者除了床旁臨床評估外不推薦常規測定生物標志物來預測不良預后和臨床反應,但IAG推薦常規床旁臨床評估聯合PCT檢測指導抗菌藥物治療。此外,2016版拯救膿毒癥運動指南同樣也認為PCT水平可以幫助縮短抗菌藥物療程。

    總結

    當前證據表明不建議系統性應用生物標志物來指導每次決策。但是,某些情況下生物標志物有可能為日常臨床工作提供有關的額外信息。

    重點

    @當前,HAP/VAP的診斷、后續治療和治愈的評判基于特異性較差的聯合標準,這就是為什么要開展生物標志物研究的原因。

    @國際指南推薦采用臨床標準而非生物標志物來診斷HAP/VAP,但支持使用PCT來縮短抗菌藥物療程。

    @PCT導向治療已被一些研究證明能夠降低總體抗菌藥物療程,但僅有一項研究顯示能顯著影響病死率。

    證據存在矛盾,給出更強的推薦需要更多的研究。

    序言

    在全世界醫院發病率和病死率中HAP和VAP位居感染性原因的首位,負擔沉重,探索最佳措施來改善預后的努力一直在進行。早期開始恰當的抗菌藥物治療已經被廣泛證明能夠影響包括HAP和VAP在內的各種原因的膿毒癥的病死率;另一方面,抗菌藥物濫用也很常見,導致出現耐藥病原體。診斷和后續治療評估的最佳工具,或最佳療程仍不清楚,爭論不休。

    目前,HAP/VAP的診斷、后續治療評估和治愈的判斷標準基于的是缺乏特異性的臨床、放射和細菌學的聯合標準。有幾種綜合性疾病嚴重程度評分,內容包括臨床和實驗室指標,已經被研究證明發病時的評分和后續治療期間的系列評分與預后和生死的關系密切。

    幾年前,在膿毒癥和膿毒癥休克的診斷和后續治療評價上生物標志物作為新的選擇而出現極具誘惑力,尤其是在社區獲得性肺炎和兒科患者。有人提出它們能夠警示臨床病情的變化,跟臨床評估一樣好,一些研究顯示生物標志物與細菌負荷和疾病嚴重程度密切相關。這些分子在敏感性上的差別取決于感染部位和血培養的陽性結果。由于這些生物標志物在HAP和VAP的實際關聯度爭議很大,這就需要對它的真正意義進行分析和討論。

    2017年EEEAG和2016年IAG的HAP和VAP管理指南就此提出兩個問題。都建議診斷上僅采用臨床標準,而不是生物標志物和綜合評分。但對于后續治療的評價,IDSA/ATS推薦常規臨床評估還應聯合降鈣素原(PCT)檢測來指導抗生素治療。2016版拯救膿毒癥運動指南同樣也認為無論膿毒癥的來源是什么PCT水平能夠幫助縮短抗菌藥物療程,鑒于證據質量較低給的是弱推薦。

    接下來我們對PCT、C反應蛋白(CRP)、和肽素(Copeptin)和A型利鈉肽原中段(MR-proANP)的證據進行討論;可溶性髓系細胞觸發受體-1(sTREM-1)也已經被提出作為VAP的一個生物標志物,但研究其診斷目的已經超出了本文范疇。見表1。

    醫院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎的后續治療評價

    預后不佳(分為死亡、VAP復發和/或二重感染)風險較高的患者被識別出來(在HAP/VAP發病時或后續治療過程中)才有機會改變治療策略,從而改善預后。

    臨床床旁評估通常包括諸如體溫、白細胞計數、氣管支氣管分泌物、胸片、氧合指數等多個參數的評價,并且疾病嚴重程度評分【臨床肺炎評分(CPIS),臟器功能障礙和感染評分,序貫器官衰竭評分(SOFA),簡化急性生理評分Ⅱ(SAPSⅡ),急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ)】的結果被視作從發病到之后的后續治療病情惡化或好轉的指標。已經證明CPIS和SOFA評分是VAP病死率較好的預測指標。

    生物標志物的作用

    最早是Luyt等在63例確診VAP的患者中把PCT作為預后指標進行評價的,在發病后的第1、3、7天測量PCT、CRP和臨床指標,結果顯示在第1天,血清PCT大于1 ng/ml是預后不佳的最強指標(比值比OR為12.3),在第3天,PCT超過1.5 ng/ml且PaO2/FiO2小于210 mmHg和不良預后的相關性更強,最后,第7天,把血清PCT 0.5 ng/ml作為閾值是預后不佳的最強獨立預測因子,OR為64.2。雖然第1天和第3天PCT水平有顯著差別,但是ROC曲線分析顯示這些數值不足以預測哪些患者可能會治療失敗。在第7天,血清PCT結果當聯合諸如PaO2/FiO2、X線、SOFA評分這樣的臨床指標能用于對終點作出預測。

    Póvoa等對VAP患者的CRP動態變化進行隊列研究發現,抗菌藥物治療第0天到第7天存活患者的CRP水平明顯下降,而死亡患者幾乎保持不變;同時臨床指標,如體溫和白細胞計數(WBC),兩組都沒有明顯差別。所有研究參數中,與這些患者預后顯著且獨立相關的唯一參數是第4天的CRP水平;而且比值大于0.6可以診斷為感染未愈。第4天CRP的預測效果優于WBC和體溫。根據CRP比值的模式他們將治療反應分為了四種類型;結果是治療反應快或者慢的所有患者都存活了,而那些無反應或雙相反應模式的患者總病死率大約是75%。這一結果表明預后與充分的初始抗菌藥物治療顯著相關。讓人詫異的是,與之前的研究相反,自抗菌藥物治療第0天至第7天PaO2/FiO2的時效分析并患者生死沒有區分能力。

    后來另一項VAP患者的研究得到的結果相似。發現CRP水平能作為細菌負荷的替代指標,因為它與氣道吸引量有關系,而且后續治療中出現下降標志著抗菌藥物治療是恰當的。對于院內肺炎治療是否有反應CRP水平也是很有用的鑒別工具。

    Seligman等一項小樣本研究很有意思,75例疑似VAP的患者接受抗菌藥物治療,分析前4天CRP和PCT的動態變化。發現CRP和PCT各自的差值(第0天和第4天的差值)與存活有較強關聯,單變量和多變量分析都一樣。CRP的絕對值與存活不相關,而PCT則有關。另一方面,SOFA評分和APACHEⅡ評分的差值只有單變量分析才與存活有相關性;而CPIS與存活根本不相關。在他們的病例中,CPIS、PCT或CRP的差值與抗菌藥物治療是否充分均無關聯。

    Seligman等后來的一項觀察性隊列研究就PCT、CRP、和肽素以及MR-proANP水平對VAP病死率的預測價值進行比較,也包括SOFA評分。除了CRP,存活患者的所有生物標志物水平在第0天和第4天明顯低于死亡患者。在第0天,MR-proANP預測死亡的精確度最好【似然比和陽性預測值(PPV)都最高】。而且,第4天PCT的陽性預測值和陰性預測值都最高(第4天PCT水平高說明感染灶仍在,這可能意味著控制感染灶和抗感染治療的失敗)。

    Tanriverdi等的前瞻性研究納入了45例VAP患者,發現第3天和第7天PCT水平死亡組顯著高于存活組;第3天PCT絕對值>1 ng/ml是死亡的最強預測指標,比值比為22.6。相反,發現CRP水平和死亡無關。

    Boeck團隊最近的研究對MR-proANP的應用進行了評價,結果顯示它和PCT一起都是VAP患者生死的很好的預測因子,尤其是加上SAPS Ⅱ和SOFA評分時。事實上,他們的隊列研究通過邏輯回歸模型MR-proANP被確認為是最好的生死預測因子。

    和肽素的研究發表的較少,但我們注意到了Boeck團隊的另外一項研究,他對這一分子以及SOFA評分作為VAP的生死預測因子進行了評估。確認了SOFA評分是有用的精確的工具,尤其是在后續治療期間的連續評分;和許多研究以前報道的一樣。研究結果顯示和肽素在VAP起病時對生死能精確預測,但在后續治療與預后的關系較差,作者覺得和肽素缺乏特異性才導致這一結果,因為不同的病理生理狀況都能影響它的水平。

    縮短醫院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎的抗菌藥物療程

    盡管經過多年研究,HAP和VAP抗菌藥物治療的最佳療程仍不清楚。之所以是ICU討論的重要內容是因為抗菌藥物過度應用會導致細菌耐藥的幾率增加,同時另一方面,降低療程可能導致治療失敗和感染復發,增加醫院病死率。

    基于臨床、放射和實驗室指標,大多指南推薦的治療方案是7-14天,這取決于致病菌、疾病嚴重程度、患者情況和治療何時有反應,推薦盡可能采用時間更短的治療方案從而避免抗菌藥物過度使用,這種方法得到了高質量證據的支持。

    臨床指標一直以來被認為是很好的判斷感染治愈的指標。基于此,Dennesen等證明充分的抗菌藥物治療下前6天內VAP就可以治愈。一項首次對8天(短療程)和15天(長療程)固定療程的VAP抗感染方案的隨機對照研究結果顯示兩者療效幾乎一樣,兩組間病死率和復發率沒有差別,但只能是初始治療恰當的和沒有出現非發酵革蘭陰性菌感染的患者。之后一項系統性循證綜述結果顯示7-8天抗生素療程相比15天療程未使用抗菌藥物的天數增加,而且多重耐藥菌導致的感染復發率下降,同時病死率、復發率或治療失敗率沒有區別。

    就抗生素停藥的臨床指標,Micek等做了一項研究,302例VAP患者分為兩組:傳統治療組和停藥組。當有感染治愈的臨床證據(包括影像學浸潤影、體溫、白細胞計數、膿痰以及PaO2/FiO2)時停用抗生素。停藥組患者治療天數明顯更少(6比8天);但病死率、復發率、ICU住院時間兩組相似。

    CPIS評分同樣有助于指導抗生素的療程,因為已證明VAP的治愈和患者預后之間有充分的相關性,特別是在后續連續評分情況下。Singh等使用第三天CPIS評分<6作為感染治愈的標志3天抗菌藥物療程和標準治療進行比較。短療程組抗菌藥物應用天數更少,住ICU天數更少,抗菌藥物耐藥率或者二重感染幾率更低,存活率無差別。

    然而,對于危重癥患者臨床指標有時難以解釋,而且在ARDS和外科患者敏感性不高。因此生物標志物導向療程被提出。迄今,關于療程,PCT是唯一經過隨機對照研究的,因此多數提到的也就只有PCT。認為PCT導向治療的主要好處是縮短抗菌藥物療程而不是感染的診斷。

    Bouadma等開展了一項大規模多中心有效性研究(PRORATA)對ICU疑似細菌感染的患者評價根據PCT啟用、沿用、停用抗菌藥物的治療方案,目的是減少抗菌藥物暴露。入組后的28天期間內,PCT導向組的患者和對照組相比抗菌藥物暴露天數降低了23%(分別為10.3天和13.3天;P<0.0001);同期病死率不增加。然而,29天至60天期間,PCT導向組病死率稍有升高,作者解釋道大多數死亡是基礎疾病嚴重程度直接有關的并發癥導致的。雖然納入的患者各個部位的感染都有,但是VAP患者亞組分析結果不變。盡管PCT導向組抗菌藥物暴露更低,但作者既未能展現兩組間多重耐藥菌發生率存在差異也未能發現住院時間有差別。

    Stolz等的一項隨機對照研究發現PCT導向治療組相比采用臨床指標的對照組抗生素療程總體減少27%。PCT組未用抗菌藥物天數的中位數是13天,而對照組是9.5天(P=0.049)。發現PCT組大多數患者抗生素療程小于7天,而且檢測PCT能使一半患者的經驗性聯合治療在72小時后降為單藥治療。該研究隊列中,死亡率、住院和住ICU時間以及呼吸機撤機時間兩組間相同。

    之后,Schuetz等做的循證醫學meta分析包含14項隨機對照研究數據,比較急性呼吸系統感染患者采用和不采用PCT指導抗生素治療的效果;結論是采用PCT能降低抗菌藥物暴露,不增加病死率或治療失敗率。但是僅對VAP患者做亞組分析結果顯示僅僅從14天減少到11天。

    重點要提的是這些研究中所有分組中抗菌藥物應用的中位時間都比指南所推薦的VAP療程標準要長。

    最近一項研究是Jong等開展的迄今為止規模最大的隊列研究,SAPS研究,在2016年發表。多中心隨機對照設計,納入了1575例假定是感染或確認為感染而接受抗菌藥物治療的患者,按抗菌藥物停藥隨機分為PCT導向組或標準治療組。療程中位數兩組有顯著差異(分別為5天和7天,P<0.0001),而且有意思的是,PCT組的28天病死率明顯更低。雖然所有類型的感染患者都會納入研究,但推測65%為肺部感染,而且一半患者患有醫院獲得性疾病。

    歐洲呼吸學會指南專家組認為沒有需要更長時間治療風險的患者抗菌藥物療程預設為7-8天的情況下,要是采用PCT指導方案不但獲益不大而且增加了不必要的花費。但是,另一方面,對于可能需要更長療程的患者(免疫抑制患者、非發酵革蘭陰性菌感染、初始治療不當),PCT導向治療可能獲益而且可能有助于為每位患者確定最佳抗菌藥物療程。IDSA/ATS指南推薦聯合PCT和臨床指標指導停用抗菌藥物治療,但是要知道,即便這種方案有好處,要是抗生素療程在7天以內就很難說了,見表2。

    針對PCT導向抗菌藥物停藥的研究概括描述見表3,包括了其他兩項膿毒癥患者的研究。

    結論

    研究結果存在矛盾。其解釋包括多方面因素,如采用的閾值不同,檢測方法不同,終點不同,以及研究人群樣本量小或者存在異質性。這可能也反應了HAP和VAP生物標志物的特異性較差。

    迄今為止,在所有能用的生物標志物中,發現PCT預測預后和評價治療反應性的穩定性更好,已經成為實用的工具,尤其是用于指導停用抗生素。上述多數研究顯示PCT導向抗菌藥物治療能夠降低總體暴露天數,其他預后指標如病死率、ICU住院時間、機械通氣時間等沒有差別。

    總之,即便臨床指標永遠不能被替代,生物標志物也可能有助于臨床決策過程。基于現有證據,還未形成系統性采用生物標志物來指導每次決策的推薦意見。然而,有些情況下,它們能為我們日常診療提供相應信息。



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